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新注册分类3类与4类原料药申报原料央浼对比

化学药

  新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较_药学_医药卫生_专业资料。新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较-2016

  新注册分类 3 类与 4 类原料药申报资料要求比较 国家局近日公布了《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿) 》 ,其中药品注册分类大家之前均已有了解,此次征求意见稿 并无大的变化。不过有两点内容应引起关注,一是监测期的变化,二是该方案中对于 3 类、4 类申报资料的要求的区别。 下面就 3 类与 4 类原料药申报资料的区别进行汇总如下: (1)3 类申报资料要求与 387 号文一致,没有变化。而 4 类申报资料的要求应该是新撰写修订的,其中的许多要求更加具体、明确, 便于研究人员理解操作,支持! (2)4 类申报资料要求中多次提到了参考 ICH 相关指导原则,说明国内的研发与审评更加的与国际接轨了,研发人员更应该好好的研 读 ICH 的相关指导原则。 (3)4 类申报资料要求中多次提到了杂质研究,可见目前仿制药(特别是原料药)杂质研究仍然是高度关注的重点。 (4)4 类申报资料要求中明确了一些概念,并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密,例如关键起始物料的供应商审计,应引起大家 的重视。 (5)4 类中明确要求申报时需要提交 12 个月的长期稳定性试验数据,如此一来,国内仿制药研发的进度又会减慢了。 1 3 类原料药(仿制国外上市、国内未上市) 项目编号 387 号文 《化学药品 CTD 格式申报资料撰写要求》 2.3.S.1 2.3.S.1.1 基本信息 原料药的中英文通用名、化学名,应与中国药典 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名。 或上市产品一致。 原料药的结构式,应与中国药典或上市产品一 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量。 致。 原料药的主要物理和化学性质:性状(如外观,颜 色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性, 4 类未做要求,不知道是不是 2.3.S.1.3 理化性质 溶液 pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产 的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物) , 生物学活性等。 本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产 工艺的概况, 并说明已有的资料是否能充分证明 相比 3 类,4 类在该部分有一 2.3.S.2 生产信息 生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格 个总体要求。 的原料药。 无 遗漏了。 同上 明确应与药典或上市品一致。 4 类原料药(仿制国内上市) 区别及点评 2 明确生产商的全称、生产地址(省、市、区县、 生产商的名称 (一定要写全称) 、 地址以及生产场 2.3.S.2.1 生产商 所的地址。 证明文件、生产现场检查报告等一致。 (1)反应式:提供反应方程式,明确反应试剂、 溶剂、催化剂与反应条件。 (1)工艺流程图:参见申报资料 3.2.S.2.2(注明 (2)工艺描述: 页码) 。 按反应路线简述各步反应的反应类型(氧 (2) 工艺描述: 按反应路线简述各步反应的反应 化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等) 。 类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等) , 以目前生产的最大批量为例, 简述各步反应 生产工艺 2.3.S.2.2 和过程控 制 各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称,终 的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量(重 产物的精制方法和粒度控制等;特殊的反应条件 量、摩尔比) 、反应条件(温度、时间等) 、各中 (如高温、高压、深冷等)应说明。详细内容参 间体的重量与收率, 终产物的精制方法和粒度控 见申报资料 3.2.S.2.2(注明页码) 。 制等。 (3)生产设备:参见申报资料 3.2.S.2.2(注明页 明确中间反应的控制方法及依据, 说明精制 码) 。 条件的依据(文献依据、实验依据) ,对于涉及 (4)大生产的拟定批量:kg(g)/批。 异构体的反应应说明如何控制异构体。 (3)生产设备:列表提供本品的实际生产线的 册批为代表。 量为例,不同于 3 类要求以注 体,并且工艺描述应以最大批 相比 3 类,4 类要求的更加具 街道、门牌号、邮编) 、生产车间,应与申请表、 体。 相比 3 类,4 类要求的更加具 3 主要生产设备的相关信息,如型号、材质、操作 原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步 骤等,并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹 配,应提供充分的依据。 (4)大生产的拟定批量(× × kg/批) :说明大生 产的批量及其制定依据。 如拟定的批量超出了目 前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范 围,应提供放大研究的依据。 简述主要生产用物料(如起始物料、催化剂等) 的来源、质量控制项目与限度等。 4 类相比 3 类首次明确了关键 对于外购的、 离终产品仅三步化学反应以内的起 起始物料的界定(离终产品三 生产用物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催 2.3.S.2.3 物料控制 化剂等)的质量控制信息(包括来源、质量标准 等) ,参见申报资料 3.2.S.2.3(注明页码) 始物料,为避免对原料药的质量引入不可控因 步以内) ; 并且提到了关键起始 素,应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标 物料的供应商审计问题,这也 准、质检报告,并根据其对后续工艺的影响制订 是目前核查过程中非常关注的 原料药厂的内控标准,说明内控标准(尤其是杂 重点, 应引起研发单位的重视。 质限度与含量)的制定依据。 简述关键的起始物料的供应商审计要求。 4 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤 2.3.S.2.4 和中间体 的控制 关 键步 骤确定 依据 参见申 报资料 3.2.S.2.4 或 3.2.S.2.6(注明页码) 。 中间体的质量控制参见申报资料 3.2.S.2.4(注明 页码) 。 列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范 围,明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。 提供各中间体的控制标准,若涉及异构体的反 应,应明确异构体控制的标准,并说明确定的依 据。 要求基本相同。 无菌原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号: 无菌原料药:简述工艺验证报告的主要内容:验 --)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申 报资料 3.2.S.2.5(注明页码) 。 证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容 (关键工艺参数的验证情况) ,具体的生产线及 要求基本一致。同样是无菌原 料药需要提供工艺验证报告, 而非无菌原料药可以只提供工 艺验证方案及验证承诺书。但 是 4 类中明确了工艺一致性 (申报资料、 空白批生产记录、 SOP 等)要求,这也是目前核 查的重点,研发单位应关注。 其他原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号: 主要设备,验证的结论。 工艺验证 2.3.S.2.5 和评价 报资料 3.2.S.2.5(注明页码) ;或者,工艺验证方 验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要 案(编号:--,版本号:--)和批生产记录(编号: 内容(关键工艺参数的验证情况) ,具体的生产 --,版本号:--)样稿参见申报资料 3.2.S.2.5(注 明页码) ,验证承诺书参见申报资料 3.2.S.2.5(注 明页码) 。 生产工艺 2.3.S.2.6 的开发 行设计) ,简要描述工艺开发过程中生产工艺的主 自行设计。 线及主要设备,验证的可接受标准。以附件形式 提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿 (应与 今后正常生产本品的 SOP 保持一致) 。 --)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申 其他原料药:简述工艺验证方案的主要内容:拟 简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自 简要说明工艺路线的选择依据, 明确是参考文献或 要求基本一致。 5 要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线 简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进 等的变化) 。 详细信息参见申报资料 3.2.S.2.6(注明 行了工艺条件的优选与放大研究, 并提供相关的综 页码) 。提供工艺研究数据汇总表。 述资料与实验数据的汇总表。 简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化 (包括批 量、 设备、 关键工艺参数以及工艺路线等的变化) , 可列表描述。 工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由以表 格方式列出。提供工艺研究数据汇总表。 2.3.S.3 特性鉴定 (1)结构确证 列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、 IR、UV、NMR、MS 等)和结果。详细信息参见 结构和理 2.3.S.3.1 化性质 说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品 的来源及纯度。 (2)理化性质 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1(注明页码) 。 IR、UV、NMR、MS 等)和结果。 对结构确证结果进行评价, 充分证明样品的结构 (包括构型)是正确无误的。 (2)主要理化性质 申报资料 3.2.S.3.1(注明页码) 。 (1)结构确证 说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品 的来源及纯度。 列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、 要求基本一致。 6 多晶型的研究方法和结果: 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果: 粒度检查方法和控制要求: 说明多晶型的研究方法和结果: 说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果: 明确粒度检查方法和控制要求: 应结合起始原料可能引入的杂质、 原料药的制备 工艺(中间体、副产物) 、降解产物等,对原料 药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。 按表 相比 3 类,4 类中要求的更加 2.3.S.3.2 杂质 按表格方式列明已鉴定的杂质。 格方式列出。结合起始原料和本品的制备工艺, 具体,基本给出了杂质谱研究 简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行 的分析和研究结果,并制定合理的控制策略。明 确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。 的大致思路。 原料药的 2.3.S.4 质量控制 按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述,可 按表格方式提供质量标准(方法不必详细描述,可 4 类相比 3 类增加了与相关药 2.3.S.4.1 质量标准 简述为 HPLC,或中国药典方法等) 。质量标准详细 简述为 HPLC, 或中国药典方法等) , 并与其他药典 典的比较项目。 信息参见申报资料 3.2.S.4.1(注明页码) 。 列明各色谱方法的色谱条件:有关物质、残留溶 2.3.S.4.2 分析方法 剂、含量等。 含量等)的分析方法及其优选、确定的过程,并 标准(如,BP、USP、EP 等)进行比较。 详述各主要质量控制项目 (有关物质、 残留溶剂、 同上 7 分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2(注明 页码) 。 对其他药典收载的主要项目(如,有关物质、异 构体、含量等)的方法列表进行比较。 按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结 要求基本一致。不过 4 类单独 果。 分析方法 2.3.S.4.3 的验证 按检查方法逐项提供, 以表格形式整理验证结果。 杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对 详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3(注明页码) 照品进行验证, 以充分证明该分析方法确实能有 效地检出相应的杂质。 把杂质分析方法拿出来强调, 可见目前国内的仿制药审评要 求依然非常关注杂质研究。 批检验报 2.3.S.4.4 告 三个连续批次 (批号: ) 的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4(注明页码) 。 简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批 要求基本一致。 号、检验结果。 简述质量标准制定依据: 包括各检测项目的是否 纳入质量标准的依据、限度的制定依据。 提供本品与已上市原研发厂生产的原料药 (或制 4 类要求更加具体,并且再次 质量标准 2.3.S.4.5 制定依据 质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申 报资料 3.2.S.4.5(注明页码) 。 剂)的质量对比资料,可列表比较。明确是否有 单独把杂质研究拿出来强调, 超出鉴定限度的新杂质, 并按照国内外相关指导 可见对杂质研究的重视程度。 原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究, 以 证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致 的,且杂质含量不高于原研厂产品。 8 药典对照品(含杂质对照品) :来源、批号、含 药典对照品:来源、批号。 量。 2.3.S.5 对照品 自制对照品: 简述含量和纯度标定的方法及结果。 自制对照品(含杂质对照品) :简述含量和纯度 详细信息参见申报资料 3.2.S.5(注明页码) 。 标定的方法及结果。 包装材料 2.3.S.6 和容器 2.3.S.7 2.3.S.7.1 结 上市后稳 定性承诺 2.3.S.7.2 和稳定性 方案 按下表简述研究结果。 应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否 稳定性数 2.3.S.7.3 据 料 3.2.S.7.3(注明页码) 。 按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资 有超过鉴定限度的杂质, 并对其进行必要的定性 研究, 以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构 是一致的, 且杂质含量不高于原研厂近效期的产 强调了与上市品的杂质对照研 究。可见杂质研究仍然是目前 仿制药(特别是对于原料药来 4 类中要求更加具体,并再次 拟定贮存条件和有效期。 详细信息参见申报资料 3.2.S.7.2(注明页码) 。 无 没有要求提交稳定性承诺书。 4 类在主要研究信息汇总表中 稳定性 稳定性总 按表格方式提供样品信息。 按表格方式提供样品信息。 要求基本一致。 料 3.2.S.6(注明页码) 。 按表格方式提供包材信息。详细信息参见申报资 按表格方式提供包材信息。 要求基本一致。 要求基本一致。 9 品。 讲)研究的一项非常重要的内 容。 3.2.S.1 基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘 提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘 (CAS)号以及其他名称(包括国外药典收载的 名称) ,应与中国药典或上市产品收载一致。 提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立 提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立 明确应与药典或上市品一致。 3.2.S.1.1 药品名称 (CAS)号以及其他名称(包括国外药典收载的 名称) 。 3.2.S.1.2 结构 体结构和多晶型现象应特别说明。 体结构和多晶型现象应特别说明, 应与中国药典 或上市产品收载一致 提供文献(一般来源于药典和默克索引等)收载 提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典 和默克索引等) ,具体包括如下信息:性状(如外 观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶 的原料药的物理和化学性质,具体包括如下信 息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸 同上 4 类相比 3 类,此处明确规定 点;比旋度,溶解性,溶液 pH, 分配系数,解离 了要与上市品或药典收载的理 解性,溶液 pH, 分配系数,解离常数,将用于制 剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水 合物) ,粒度等。 常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、 化性质进行比较研究。 溶剂化物、或水合物) ,粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理 化性质比较研究的资料。 3.2.S.1.3 理化性质 10 3.2.S.2 3.2.S.2.1 生产信息 生产商的名称(一定要写全称) 、地址、电话、传 生产商 真以及生产场所的地址、电话、传真等。 传真以及生产场所的地址、电话、传线)工艺流程图:按工艺步骤提供工艺流程图, (1)4 类工艺流程图要求明确 (1)工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图, 标明工艺参数和所用溶剂。 如为化学合成的原料 标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料 药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原 料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、 化学结构式。 生产工艺 (2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以 (2)工艺描述:以目前生产的最大批量为例, 按工艺流程来详细描述各步工艺操作。 列明各反 应的设备、物料的投料量(重量、摩尔比) 、反 应条件(温度、时间等) 、反应进程控制方法与 指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中 间体的重量与收率,明确关键生产步骤、关键工 艺参数以及中间体的质控指标。 (3)生产设备:列表提供本品实际生产线 类更加具体。此处有些不太 理解,注册时提供的最大生产 批 量 可以 与 实际 生产 线不 一 致,可是要求提供相应的放大 研究与验证的试验依据,那不 就是还需要在生产线上进行验 证,或是至少在实际生产线进 药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原 副产物的产生及控制方法。 (2)4 类的工艺描述要求以最 生产商的名称(一定要写全称) 、地址、电话、 要求一致。 料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、 大生产批量为代表,不同于 3 化学结构式, 并明确反应副产物和副反应产物的 产生及控制方法。 类以注册批为代表。并且要求 更加细化,便于操作,支持! 3.2.S.2.2 和过程控 注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步 制 收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以 及中间体的质控指标。 (3) 生产设备: 提供主要和特殊设备的型号及技 术参数。 (4)说明大生产的拟定批量范围。 11 要生产设备的相关信息,如型号、材质、操作原 理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤 等,并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如 现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际 生产线的不一致, 应提供相应的放大研究与验证 的试验依据, 以证明在实际生产线上能采用工艺 验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地 生产出合格的原料药。 (4)说明大生产的拟定批量范围及其依据。如 拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最 大批量,应提供充分的放大研究与验证的依据。 按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生 产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、 溶剂、催化剂等) ,并说明所使用的步骤。提供以 3.2.S.2.3 物料控制 上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供 内控标准(包括项目、检测方法和限度) ,并提供 必要的方法学验证资料。 以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提 供内控标准(包括项目、检测方法和限度) ,并 按照工艺流程图中的工序, 以表格的形式列明生 行试生产。所以申报提交的最 大批量工艺还是应该已在实际 生产线) 此处同上, 个人理解拟定 的商业化生产规模应是同一生 产线上的最小与最大生产量, 并且在研究阶段应分别进行最 大与最小规模的试生产,至于 注册批可以选择中间批量或是 最小批量。 4 类相比 3 类更加明确了关键 产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、 起始物料的界定,以及对于关 溶剂、催化剂等) ,并说明所使用的步骤。提供 键起始物料的研究内容,及应 该提交的供应商研究资料及原 料药生产商研究资料。 提供必要的方法学验证资料。 12 对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原 则、技术要求提供其制备工艺资料。 对于外购的起始原料, 如离终产品仅三步化学反 应以内,为避免对原料药的质量引入不可控因 素,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供 其制备工艺资料, 并对杂质进行全面的分析和控 制, 明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入 终产品的杂质(如,无机杂质、有机杂质、有机 溶剂等) ,在此基础上采用适当的(必要时经规 范验证的)分析方法进行控制,并根据各杂质对 后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度 要求。应提供生产商出具的制备工艺、内控质量 标准、质检报告,详细提供原料药厂制订的内控 标准以及内控标准(尤其是杂质限度与含量)的 制定依据。 列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工 关键步骤 艺步骤)及其工艺参数控制范围。 3.2.S.2.4 和中间体 的控制 方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。 列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工 艺步骤)及其工艺参数控制范围。提供详细的研 4 类更加明确了对于关键工艺 参数确定依据的要求,也说明 了 CDE 对于关键工艺参数确 定的重视,毕竟很多的申报资 列出已分离的中间体的质量控制标准, 包括项目、 究、确定过程及依据。 列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项 13 目、方法和限度,说明标准制定的依据,对重要 中间体的关键质控方法, 应提供必要的方法学验 证资料。若涉及异构体的反应,应明确异构体控 制的方法和标准。 料关键工艺参数的确定仅仅是 为了确定而确定,并没有什么 实际价值,或者说是没有真正 认识到影响产品关键质量属性 的关键参数。或许认识到了不 愿意提交也有可能。 对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工 艺验证报告,该验证应在本品的实际生产线进 对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验 行。 证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和空白 艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上 工艺验证 3.2.S.2.5 和评价 证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版 记录样稿应是针对本品的实际生产线按照申报 本号,且应由合适人员(例如 QA、QC、质量及 的工艺进行的操作规程。验证方案、验证报告、 生产负责人等)签署。 批生产纪录等应有编号及版本号, 且应由合适人 员 (例如 QA、 QC、 质量及生产负责人等) 签署。 3.2.S.2.6 生产工艺 提供工艺路线的选择依据 (包括文献依据和/或理 提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和 /或 4 类中该部分资料需要提交数 市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验 批商业生产批进行验证的承诺书。 空白的批生产 的批生产记录样稿, 但应同时提交上市后对前三 要求基本一致。 14 的开发 论依据) 。 提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果 和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及 工艺参数控制范围的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 (包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的 变化)及相关的支持性验证研究资料。 提供工艺研究数据汇总表。 理论依据) 。 提供详细的研究资料、实验数据及图谱,说明在 开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了 工艺条件的优选与放大研究, 以充分证明各步工 艺均有充足的实验数据支持, 保证现有的研究与 生产的规模、物料控制、操作流程及主要设备均 已基本与大生产一致, 已生产的批数与各批产品 的质量均能反映出工艺具备一定的重现性, 进而 证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。 提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果 和研究结论) ,以充分证明关键工艺步骤及工艺 参数控制范围的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变 化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等 的变化)及相关的支持性验证研究资料。可列表 表述。提供工艺研究数据汇总表。 据、图谱等详细资料,相比 3 类要求更多,如何把握需要研 究。 3.2.S.3 3.2.S.3.1 特性鉴定 结构和理 化性质 (1)结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品 (1)结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产 要求基本一致。4 类中强调了 晶型对比研究,不过有一点不 15 的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/ 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批 号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及 批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。 具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证 研究的技术指导原则》 。 (2)理化性质 品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶 水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品纯度、批号,明确精制 方法 (一般情况下样品的精制方法应与工艺路线 一致,若有额外精制应明确,考虑到结构确证样 品应与实际产品一致,不鼓励采用额外精制) , 如用到对照品, 应说明对照品来源、 纯度及批号; 提供具体的研究数据和图谱并进行解析。 明白,与原研不一致的晶型不 是 应 该划 归 为类 改良 型新 药 吗? 提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外 (2)理化性质 观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶 提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外 解性,吸湿性,溶液 pH, 分配系数,解离常数, 观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶 将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化 物、或水合物) ,粒度等。 解性,吸湿性,溶液 pH, 分配系数,解离常数, 将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化 物、或水合物) ,粒度等。 说明晶型研究信息, 以充分证明与原研品的一致 性及自身产品批间的晶型一致性。 如选择与原研 品不一致的晶型,应有充分的依据。 16 结合起始原料可能引入的杂质、 原料药的制 备工艺(中间体、副产物) 、降解产物等,对可 能存在的杂质进行全面的分析和研究, 包括有机 杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质等,分析 杂质的来源(合成原料引入的,生产过程中产生 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 (包括 的副产物,贮藏、使用过程降解产生的,或者其 有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂) ,分析 他途径引入的,如,水、空气、设备等)和类别 杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生 (有机杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质 的副产物或者是降解产生的) ,并提供控制限度。 3.2.S.3.2 杂质 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验 殊毒性杂质) ,说明杂质的去向,如何控制。 来加以说明;对于最终质量标准中是否进行控制 应提供对本品的降解途径与降解产物进行 以及控制的限度,应提供依据。 系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料, 毕竟咱自己没有基因毒性杂质 对于已知杂质需提供结构确证资料。 明确本品的降解途径与降解产物。 应该对本品的 杂质谱进行全面分析,以为杂质分析方法的选 择、优化与验证提供基础。 结合起始原料和本品的制备工艺, 详细提供 对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分 研究的相关指导原则。 认可,或者说不得已而为之, 家局对于国际通用指导原则的 等) ,明确杂质的性质(一般毒性杂质或者是特 国际通用的指导原则,说明国 首次明确指出应参考 ICH 等 好领会! 杂质谱研究所需的内容,应好 4 类中更加清楚明确的指出了 17 析、研究和控制的资料,并根据 ICH M7 指导原 则的要求,制定合理的控制策略,必要时订入本 品的质量标准中。 提供已知杂质相关资料: 若为法定杂质 (如, 药典杂质) ,应提供购买的证明资料,明确批号、 纯度等信息。 若为自制,应提供相应的制备工艺、结构研究资 料和标定资料。 应提供充分的试验资料与文献资料, 证明仿制品 原料药的 3.2.S.4 质量控制 仿制品的货架期标准是合理可行的, 且不低于现 行的技术指导原则与各国药典的要求。 按下表方式提供质量标准, 如放行标准和货架期 按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期 3.2.S.4.1 质量标准 标准的方法、限度不同,应分别进行说明。 其他药典标准(如,CP、BP、USP、EP 等)进行 典的比较项目。 比较。 3.2.S.4.2 分析方法 提供质量标准中各项目的具体检测方法。 提供质量标准中各项目的具体检测方法。 并对其 同上 标准的方法、限度不同,应分别进行说明。并与 4 类相比 3 类增加了与相关药 的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的, 18 他药典收载的主要项目 (如, 有关物质、 异构体、 含量)的方法列表进行比较 。通过对不同方法 的比较说明主要项目方法(有关物质等)的选择 依据。 4 类中采用“规范的”三个字替 代了 3 类中按照《化学药物质 量控制分析方法验证技术指导 按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导 原则》 、 《化学药物质量标准建 原则》 、 《化学药物质量标准建立的规范化过程技 提供规范的方法学验证资料, 可按检查方法逐项 立 的 规范 化 过程 技术 指导 原 术指导原则》 、 《化学药物杂质研究技术指导原 提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验 分析方法 3.2.S.4.3 的验证 以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关 础上,优选合适的分析方法,并采用相应的杂质 的指导原则提供方法学验证资料,可按检查方法 对照品对杂质分析方法进行系统的方法学验证。 现行版 《中华人民共和国药典》 逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相 附录中有关的指导原则提供方 关验证数据和图谱。 法学验证资料。可谓既简单又 提 高 了要 求 ,可 能还 要参 考 ICH 的国际通用的指导原则 剂研究技术指导原则》等以及 则》 、 《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等 证数据和图谱。 应在对杂质谱进行全面分析的基 指导原则》 、 《化学药物残留溶 则》 、 《化学药物杂质研究技术 19 哟! 批检验报 3.2.S.4.4 告 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。 品的检验报告。 提供充分的依据 (包括我国与 ICH 颁布的指导原 则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研 究的结果等) ,证明质量标准制定的合理性。说 明各项目设定的考虑, 总结分析各检查方法选择 以及限度确定的依据。 说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选 质量标准 3.2.S.4.5 制定依据 如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关 研究资料及结果。 分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的 质量是一致的。 提供与上市产品杂质比较研究的 结果,明确是否有超出鉴定限度的新杂质,并按 照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行 必要的定性研究, 以证明其与原研厂产品中所含 杂质的结构是一致的, 且杂质含量不高于原研厂 产品。 (2) 与上市品制剂进行比较即 可,因为一般情况下是难以获 得原研厂家的原料药的。 (3) 简单解释就是如果没有超 过检定限度的杂质则不用再做 进一步的研究,有过有超过鉴 定限的杂质则应该进行相关的 择以及限度确定的依据。 提供和已上市原研发厂生产的原料药 (或相应的 制剂)进行的质量对比研究的资料及结果,以充 (1)4 类中再次提到了 ICH 颁布的指导原则,看来现在国 家局也已经充分认可了 ICH 等国际通用指导原则,之前没 有认真学习研究 ICH 相关指 导原则的研发人员应该好好的 恶补一下了。 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样 要求基本一致。 20 定性研究, 除相对保留时间外, 至少还应该进行 LC-MS, 以确 定杂质是否与原研中相应的杂 质一致,并保证不大于原研就 可以了。 药品研制过程中如果使用了法定对照品, 应说明 药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明 来源并提供说明书和批号。 来源并提供说明书和批号。 3.2.S.5 对照品 药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供 详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定过 详细的含量和纯度标定过程。 程。 (1)包材类型、来源及相关证明文件:提供各 (1) 以表格形式列出包材类型、 来源及相关证明 包材的类型、来源及相关证明文件。提供包材的 包装材料 3.2.S.6 和容器 (2)阐述包材的选择依据。 (2)阐述包材的选择依据。 (3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。 (3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。 3.2.S.7 3.2.S.7.1 稳定性 稳定性总 总结所进行的稳定性研究的样品情况、 考察条件、 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条 4 类中此处明确了需要提交 12 文件。 检验报告(可来自包材生产商或供应商) 。 要求基本一致。 致。 照品 ” ,不知道是否要求不一 药品研制过程中如果使用了自制对照品, 应提供 4 类 2.3.S.5 中仍然是“药典对 品”, 不知道法定如何界定, 而 4 类中此处提到“法定对照 21 结 考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并 提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上 资料,具体可参见制剂项下。 件、 考察指标和考察结果, 对变化趋势进行分析, 个月的长期试验数据,如此仿 并提出贮存条件和有效期。 提交申报资料时至少需包括三批中试或者中试 以上规模的样品 6 个月的加速试验和 12 个月的 长期试验数据, 以及上市后的稳定性承诺和稳定 性方案。可以表格形式提供以上资料,具体可参 见制剂项下。 制国内已上市的 4 类药申报进 度会进一步减慢。 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样 上市后稳 稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行 3.2. S.7.2 定性承诺 长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知 和稳定性 管理当局。 方案 提供后续的稳定性研究方案。 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留 样稳定性考察, 并对每年生产的至少一批产品进 行长期留样稳定性考察, 如有异常情况应及时通 知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 详细提供稳定性研究的具体结果, 可采用表格形 4 类中要求更加明确具体。今 以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳 稳定性数 3.2.S.7.3 据 谱提交要求参见制剂项下。 定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图 式。并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。 后与上市品的对照研究中应与 应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否 不 同 效期 内 的上 市品 进行 比 有超过鉴定限度的杂质, 并对其进行必要的定性 较,特别是近效期的。 研究, 以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构 22 是一致的, 且杂质含量不高于原研厂近效期的产 品。 23

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